自閉スペクトラム症の攻撃性に対する集中行動介入と薬物療法

自閉スペクトラム症に伴う攻撃性への介入。集中行動介入(intensive behavioral intervention: IBI)と抗精神病薬を用いたアプローチ。ASDの攻撃性に対してIBIと抗精神病薬の併用に対しての初めての研究である。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

• Frazier TW,et al., 2010, Effectiveness of medication combined with intensive behavioral intervention for reducing aggression in youth with autism spectrum disorder, J Child Adolesc Psychopharmacol. 20(3):167-77.

対象

自閉スペクトラム症を有する32人の若者(平均年齢=11.16、標準偏差=3.31、範囲=4~16歳、男性75%)。
このうち、 25人の若者が少なくとも1つの精神医学的薬剤(抗精神病薬n=18, 気分安定薬n=10, 非刺激性ADHD薬もしくは睡眠薬n=12)を服用していた。

対象者は、1日6時間、週5日、年間を通じて週30時間のIBIを受けていて、1日に少なくとも4回の攻撃的行動があり、週に少なくとも1日は複数回の攻撃的行動がある者である。参加者には、追加の在宅ベースまたは、研究以外の集中的行動介入を受けている者はいなかった。

服薬

抗精神病薬

リスペリドン（n=12、38％）、アリピプラゾール（n=5、16％）、ジプラシドン（n=1、3％）、クロザピン（n=1、3％）、モリンドン（n=1、3％）、オランザピン（n=1、3％）。抗精神病薬2剤を服用していたのは3名であった（2名エビリファイ＋リスペリドン、1名クロザピン＋モリンドン）。

気分安定薬は

バルプロ酸セミナトリウム(DEPAKOTE)（n=6、19％）、リチウム（n=3、9％）、ラモトリギン（n=1、3％）。

非刺激性ADHD薬/睡眠薬

ADHDや睡眠症状の治療に使用された非刺激薬は、クロニジン（n=11、34.4％）とアトモキセチン（n=1、3％）であった。

結果

集中行動介入の導入後、攻撃は大幅に減少した(p<0.001;d=1.70)。

抗精神病薬の投薬使用によって行動計画の成功をするために、行動介入のセッションを少なくした(χ² =5.67, p=0.017;d=0.93)。他の薬物クラスは攻撃的行動に対して有効ではなかった(χ² =0.16, p = 0.694)。抗精神病薬と集中行動介入の併用は自閉スペクトラム症の若年者における攻撃的行動を減少させる最も効果的なアプローチであった。精神安定剤、非刺激性ADHD薬/睡眠薬は攻撃性減少に寄与しなかった。

投薬種ごとの結果

性別、言語状態ごとの結果

自閉スペクトラム症の約半数に知的障害がある。nonverbalは20語以上を意味のあるコミュニケーションに用いられると定義されている。

男性、言語機能が高い近い方が効果がみられている。

先行研究

自閉症スペクトラム障害(ASD)を持つ一般の人に多く見られる症状である(Matson et al.2005; Dominick et al.2007)。

• Matson J, Benavidez D, Compton LS, Paclawskyj T, Baglio C: Be-havioral treatment of autistic persons: A review of research from1980 to the present. Res Dev Disabil 17:433–465, 1996.
• Dominick K, Davis N, Lainhart J, Tager-Flusberg H, Folstein S:Atypical behaviors in children with autism and children with ahistory of language impairment. Res Dev Disabil 28:145–162,2007.

自閉症の子どもの攻撃性を減らすために利用可能な治療法は数多くあるが、その多くは証拠に基づいたものがほとんどない(Goin-Kochel et al.2007)。

• Goin-Kochel R, Myers B, MacKintosh V: Parental reports on the useof treatments and therapies for children with autism spectrum dis-orders. Res Autism Spectr Disord 1:195–209, 2007.

20年間の研究では、ASDの攻撃的行動の治療に典型的で定型的な抗精神病薬を使用することが支持されている

ASDの子どもの困難な行動を治療するために、集中行動介入（IBI）（Matson et al. 1996; Howlin et al. 2009）または薬物（McDougle 2002; Chez et al. 2004; Malone et al. 2005）の使用を支持するエビデンスが増えてきている。

• Matson J, Benavidez D, Compton LS, Paclawskyj T, Baglio C: Be-havioral treatment of autistic persons: A review of research from1980 to the present. Res Dev Disabil 17:433–465, 1996.
• Howlin P, Magiati I, Charman T: Systematic review of early intensivebehavior interventions for children with autism. Am J IntellectDevelop Disabilities 114:23–41, 2009.
• McDougle C: Current and emerging therapeutics of autistic disorderand related pervasive developmental disorders. In: Neuropsycho-pharmacology: The Fifth Generation of Progress. Davis KL,Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Philadelphia: LippincottWilliams and Wilkins, 2002, pp 565–576.
• Chez MG, Memon S, Hung PC: Neurologic treatment strategies inautism: An overview of medical intervention strategies. SeminPediatr Neurol 11:229–235, 2004.
• Malone RP, Silvia SS, Delaney MA, Hyman S: Advances in drugtreatments for children and adolescents with autism and otherpervasive developmental disorders. CNS Drugs 19:923–934, 2005.

リスペリドンは、過敏性と攻撃性の自閉症の治療に特化して承認された最初の薬物であった（食品医薬品局[FDA]承認、2006年10月6日）。リスペリドンや抗精神病薬の使用を支持する知見としては、症例報告（Posey et al.1999; Sanchez et al.1995; Gobbi and Pulvirenti 2007）、オープンラベル安全性試験（Horrigan and Barnhill 1997; Vercellino et al.2001; Luby et al.2006）、有効性試験（Anderson et al.1984; McCracken et al.2002; Accardo 2003; Kratochvil et al.2005; McDougle et al.2005）などが挙げられている。

• Posey DJ, Walsh KH, Wilson GA, McDougle CJ: Risperidone in thetreatment of two very young children with autism. J Child AdolescPsychopharmacol 9:273–276, 1999.176FRAZIER ET AL.
• Sanchez LE, Adams PB, Uysal S, Hallin A, Campbell M, SmallAM: A comparison of live and videotape ratings: Clomipramineand haloperidol in autism. Psychopharmacol Bull 31:371–378,1995.
• Gobbi G, Pulvirenti L: Long-term treatment with clozapine in an adultwith autistic disorder accompanied by aggressive behavior. J Psy-chiatry Neurosci 26:340–341, 2001.
• Horrigan JP, Barnhill LJ: Risperidone and explosive aggressive au-tism. J Autism Dev Disord 27:313–323, 1997.
• Vercellino F, Zanotto E, Ravera G, Veneselli E: Open-label risper-idone treatment of 6 children and adolescents with autism. Can JPsychiatry 46:559–560, 2001.
• Luby J, Mrakotsky C, Meade-Stalets M, Belden A, Heffelfinger A,Williams M, Spitznagel E: Risperidone in preschool children withautistic spectrum disorders: An investigation of safety and efficacy.J Child Adolesc Psychopharmacol 16:575–587, 2006.
• Anderson LT, Campbell M, Grega DM, Perry R, Small AM, GreenWH: Haloperidol in the treatment of infantile autism: Effects onlearning and behavioral symptoms. Am J Psychiatry 141:1195–1202, 1984.
• McCracken JT, McGough J, Shah B, Cronin P, Hong D, Aman MG,Arnold LE, Lindsay R, Nash P, Hollway J, McDougle CJ, Posey D,Swiezy N, Kohn A, Scahill L, Martin A, Koenig K, Volkmar F,Carroll D, Lancor A, Tierney E, Ghuman J, Gonzalez NM, GradosM, Vitiello B, Ritz L, Davies M, Robinson J, McMahon D: Ris-peridone in children with autism and serious behavioral problems.N Engl J Med 347:314–321, 2002.
• Accardo P: Risperidone in children with autism and serious behavioralproblems. J Pediatr 142:86–87, 2003.
• Kratochvil CJ, Findling RL, McDougle CJ, Scahill L, Hamarman S:Pharmacological management of agitation and aggression in anadolescent with autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry44:829–832, 2005.
• McDougle CJ, Scahill L, Aman MG, McCracken JT, Tierney E,Davies M, Arnold LE, Posey DJ, Martin A, Ghuman JK, Shah B,Chuang SZ, Swiezy NB, Gonzalez NM, Hollway J, Koenig K,McGough JJ, Ritz L, Vitiello B: Risperidone for the core symptomdomains of autism: Results from the study by the autism network ofthe research units on pediatric psychopharmacology. Am J Psy-chiatry 162:1142–1148, 2005.

気分安定薬は、ASDにおける攻撃的行動の治療には特に望ましいとはされていない(McDougle 2002)。

• McDougle C: Current and emerging therapeutics of autistic disorderand related pervasive developmental disorders. In: Neuropsycho-pharmacology: The Fifth Generation of Progress. Davis KL,Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Philadelphia: LippincottWilliams and Wilkins, 2002, pp 565–576.

しかしながら、これらの薬剤はしばしば処方され、これは、ASD (Tuchman et al. 2009)でしばしば観察される、情緒不安定を低下させ、かんしゃく発作をコントロールをする2つの効果によるようである。予備的証拠は双極性障害 (BD) とASDの表現型重複の可能性を示唆している (Kerbeshian et al. 1990; Munesue et al. 2008)。

• Tuchman R, Moshe SL, Rapin I: Convulsing toward the pathophysi-ology of autism. Brain Dev 31:95–103, 2009.
• Kerbeshian J, Burd L, Randall T, Martsolf J, Jalal S: Autism, pro-found mental retardation and atypical bipolar disorder in a 33-year-old female with a deletion of 15q12. J Ment Defic Res 34(Pt 2):205–210, 1990.
• Munesue T, Ono Y, Mutoh K, Shimoda K, Nakatani H, Kikuchi M:High prevalence of bipolar disorder comorbidity in adolescents andyoung adults with high-functioning autism spectrum disorder: Apreliminary study of 44 outpatients. J Affect Disord 111:170–175,2008.

この予備的証拠は、これらの障害を有する若年者における有意な攻撃の存在((Matson et al. 2005; Youngstrom et al. 2008)、および小児BDの症状の治療における気分安定薬の有効性(McClellan and Werry 1997; Kowatch et al. 2005)と相まって、気分安定薬がASDにおける攻撃的行動の治療において効力を有する可能性があることを示唆している。

• Matson J, LoVullo S, Boisjoli J, Gonzalez M: The behavioral treat-ment of an 11-year old girl with autism and aggressive behaviors.Clin Case Stud 7:313–326, 2008.
• Youngstrom EA, Birmaher B, Findling RL: Pediatric bipolar disorder:Validity, phenomenology, and recommendations for diagnosis Bi-polar Disord 10:194–214, 2008.
• McClellan J, Werry J: Practice parameters for the assessment andtreatment of children and adolescents with bipolar disorder. J AmAcad Child Adolesc Psychiatry 36:157–176, 1997.
• Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B, Wagner KD, Findling RL,Hellander M: Treatment guidelines for children and adolescentswith bipolar disorder: Child Psychiatric Workgroup on BipolarDisorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 44:213–235, 2005.

ASDにおけるADHD症状（Lee and Ousley 2006）と睡眠障害（Allik et al.2006; Malow et al.2009）の有病率が高く、これらの症状が出席や学習を妨げる性質を持つことから、攻撃的行動の行動療法を強化する上で、クロニジンなどの治療薬の役割を示唆している可能性がある。

• Lee DO, Ousley OY: Attention-deficit hyperactivity disorder symp-toms in a clinic sample of children and adolescents with pervasivedevelopmental disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol 16:737–746, 2006.
• Allik H, Larsson JO, Smedje H: Sleep patterns of school-age childrenwith Asperger syndrome or high-functioning autism. J Autism DevDisord 36:585–595, 2006.
• Malow BA, Crowe C, Henderson L, McGrew SG, Wang L, Song Y,Stone WL: A sleep habits questionnaire for children with autismspectrum disorders. J Child Neurol 24:19–24, 2009.

IBIは自閉症の治療において長い歴史がある（Lovaas 1987）。しかし、グループ研究では、ASDの攻撃的行動を軽減するためのIBIの効果を検討していない。大半のデータは、ASD患者の攻撃的行動の頻度と強度を減少させることに強い効果があることを示す、よく対照された単一症例の研究から得られている（Belcher 1995; Foxx and Meindl2007; Matson et al. 2008)。

• Lovaas OI: Behavioral treatment and normal educational and intel-lectual functioning in young autistic children. J Consult Clin Psy-chol 55:3–9, 1987.
• Belcher TL. Behavioral treatment vs. behavioral control: A casestudy. J Devel Phys Disabil 7:235–241, 1995.
• Foxx RM, Meindl J: The long term successful treatment of theaggressive=destructive behaviors of a preadolescent with autism.Behav Intervent 22:83–97, 2007.
• Matson J, LoVullo S, Boisjoli J, Gonzalez M: The behavioral treat-ment of an 11-year old girl with autism and aggressive behaviors.Clin Case Stud 7:313–326, 2008.